Estudo de novas alternativas terapêuticas para superar a resistência a cisplatina no carcinoma espinocelular de cavidade oral
O carcinoma espinocelular da cavidade oral (CECO) é um dos tipos de câncer com prognóstico desfavorável. A cisplatina é um dos quimioterápicos pós-operatórios mais utilizados nesta neoplasia. No entanto, a baixa resposta e a recidiva devido à aquisição de quimiorresistência, tem sido associada com a...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-21032022-112723 |
| Acceso en línea: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60140/tde-21032022-112723/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Autofagia Autophagy Carcinoma oral Chemoresistance Combined therapy Oral cancer Paclitaxel Quimiorresistência Terapia combinada |
| Sumario: | O carcinoma espinocelular da cavidade oral (CECO) é um dos tipos de câncer com prognóstico desfavorável. A cisplatina é um dos quimioterápicos pós-operatórios mais utilizados nesta neoplasia. No entanto, a baixa resposta e a recidiva devido à aquisição de quimiorresistência, tem sido associada com a presença das células-tronco tumorais (CTT), visto que há aumento dessa subpopulação após o tratamento. A autofagia tem sido associada à resistência a terapias antitumorais e estudada como um alvo terapêutico promissor no tratamento de câncer. Nesse contexto, é necessário buscar novas estratégias terapêuticas mais eficazes, com menos efeitos colaterais e capazes de eliminar as CTT. O objetivo desse estudo foi investigar os efeitos antitumorais de novas combinações terapêuticas com foco na autofagia frente a resistência à cisplatina e as CTT em CECO. Selecionamos três fármacos: Paclitaxel, Cloroquina e FTY720 para testes in vitro de viabilidade usando quatro linhagens celulares de CECO; Cal27 e SCC9 selvagens (WT) e Cal27 e SCC9 resistentes à cisplatina (CisR), e posteriormente, foi determinado o índice de interação de drogas (CID) entre os fármacos nas linhagens CisR. As linhagens CisR apresentaram queda drástica da viabilidade celular quando expostas às combinações testadas e os fármacos tiveram sinergismo significativo (CID<0.7). Sendo assim, três combinações com maior sinergismo para cada linhagem resistente foram escolhidas para os testes de clonalidade, formação de esferas (cultura 3D), e análise de proteínas envolvidas em autofagia e em vias de sinalização de proliferação e sobrevivência celular por Western blotting, assim como a expressão de genes relacionados à quimiorresistência por PCR quantitativo em tempo real. Nossos resultados indicaram que a aquisição de quimiorresistência à cisplatina está associada com aumento de autofagia, onde a inibição do mecanismo autofágico reverteu a resistência e permitiu elevada eficiência de resposta aos fármacos combinados. Houve perda total da capacidade clonogênica, diminuição significativa de células com caraterísticas de CTT, assim como redução de vias associadas a carcinogênese, proliferação e sobrevivência (SET, c-Myc, Stat3, NFkB, Akt). Portanto, as combinações de fármacos propostas neste trabalho sugerem a autofagia como um alvo estratégico para evitar a quimiorresistência a cisplatina e eliminar as CTT no câncer oral. |
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