Estudio del sustrato neuropatológico y las bases moleculares en el espectro de la esclerosis lateral amiotrófica - demencia frontotemporal
Tot i que clàssicament s'ha considerat l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) com una malaltia amb implicació exclusiva del sistema motor, actualment es reconeix que l'ELA forma part d'un espectre continu de malaltia amb la demència frontotemporal (DFT). Des d'un punt de vist...
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/693748 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/693748 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Esclerosi lateral amiotròfic Amyotrophic lateral Sclerosis Esclorosis lateral amiotrófica Demència frontotempo Frontotemporal dementia Demencia frontotempo Ciències de la Salut 616.8 |
| Resumo: | Tot i que clàssicament s'ha considerat l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) com una malaltia amb implicació exclusiva del sistema motor, actualment es reconeix que l'ELA forma part d'un espectre continu de malaltia amb la demència frontotemporal (DFT). Des d'un punt de vista clínic, s'ha descrit que fins a un 50% dels pacients amb ELA presenten símptomes cognitivo-conductuals associats, arribant a complir criteris diagnòstics de DFT en un 10-15%. A més, ambdues entitats neurodegeneratives comparteixen, amb freqüència, un substrat neuropatològic i una base genètica. Tanmateix, l'etiologia i la fisiopatologia de la malaltia no són ben conegudes, ni tampoc ho són el grau i la freqüència precisa de superposició entre ambdues, ni la correspondència amb el substrat molecular en el continuum de la malaltia. El primer dels articles inclosos en aquesta tesi doctoral descriu les característiques fenotípiques, neuropatològiques i genètiques d'una extensa cohort de pacients amb confirmació diagnòstica neuropatològica de malaltia de la neurona motora (MNM), procedents del Banc de Teixits Neurològics de l'Hospital Clínic - FRCB - IDIBAPS, realitzant una recollida retrospectiva de les dades. En aquesta sèrie de 124 pacients es descriu una freqüència del 35,5% de canvis neuropatològics compatibles amb degeneració lobular frontotemporal (DLFT), superior a les sèries prèvies. A més, es destaca la important heterogeneïtat que existeix en els diferents aspectes (clínic-fenotípic, genètic i neuropatològic) de l'espectre MNM-DLFT, especialment en els casos amb DLFT concomitant. Finalment, es posa èmfasi en els aspectes clínics no detectats en ambdós extrems de l'espectre, revelant troballes que van passar desapercebudes en vida i que contribueixen a una definició precisa de les formes i límits de l'espectre, posant de manifest la necessitat d'eines que permetin una categorització precisa en vida dels pacients, la qual cosa pot permetre una classificació basada en criteris moleculars. Addicionalment, es revela la necessitat d'una col·laboració estreta entre les unitats de neuromuscular i de trastorns cognitius per abordar de manera integral aquesta patologia. En el segon article d'aquesta tesi es descriu una mutació en el gen ARPP21 com a causant d'ELA en 10 pacients pertanyents a 7 famílies no emparentades, procedents d'una regió geogràfica reduïda del sud-est de La Rioja, en els quals l'estudi genètic convencional no havia trobat mutacions causals. Arran de la detecció d'un increment regional inesperat de casos, especialment d'ELA familiar, es va realitzar un estudi genòmic de diversos pacients, identificant-se la variant p.Pro529Leu en ARPP21, una proteïna d'unió a ARN implicada en el metabolisme de l'ARN i que participa en la formació de grànuls d'estrès, absent a les bases de dades poblacionals. Aquest article recolza el paper causal de les mutacions en ARPP21 en la patogènesi de l'ELA i destaca la importància d'aquesta via en la fisiopatologia de la malaltia, aportant la possibilitat d'una diana terapèutica específica. Addicionalment, proposa una estratègia innovadora per abordar la cerca d'alteracions genètiques causals de la malaltia. En resum, aquesta tesi doctoral pretén contribuir a la descripció i caracterització exhaustiva de les característiques de l'espectre MNM-DLFT, així com aprofundir en el coneixement que tenim sobre la fisiopatologia, el substrat i les bases moleculars de la malaltia, en concret sobre les bases genètiques de la mateixa i la participació de nous gens implicats. |
|---|