Estudio del mecanismo de acción de la familia de antifúngicos de las teonelamidas y la activación ectópica de la síntesis de β(1,3)-glucano de la pared celular fúngica

Versión reducida de la Tesis

Detalhes bibliográficos
Autor: Silva Dutra de Carvalho, Vanessa Da
Tipo de documento: tese
Data de publicação:2025
País:España
Recursos:Universidad de Salamanca (USAL)
Repositório:GREDOS. Repositorio Institucional de la Universidad de Salamanca
OAI Identifier:oai:gredos.usal.es:10366/170406
Acesso em linha:http://hdl.handle.net/10366/170406
Access Level:Acceso aberto
Palavra-chave:Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Antifúngico
Teonelamida
Schizosaccharomyces pombe
Levadura de fisión
Morfogénesis
Polaridad
Pared celular
Glucán sintasa
Glucano
2414.10 Micología (Levaduras)
2414.01 Antibióticos
2407.90 Estructura de la Pared Celular
3208.08 Mecanismos de Acción de Los Medicamentos
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A través de un enfoque integrado de genética, bioquímica y microscopía "in vivo" del mecanismo de acción de la TNM-A, se demuestra que actúa como un modulador de membrana, interconectando la organización lipídica de la membrana plasmática, el tráfico vesicular y la síntesis de pared celular. Previamente se había mostrado que la TNM-A se une de manera estereoespecífica al ergosterol de la membrana plasmática sin formar poros ni causar lisis celular, alterando la curvatura y fluidez de la membrana. Esta perturbación biofísica desencadena una activación sostenida de la GTPasa Rho1, que controla la polaridad y el tráfico vesicular, produciendo un desequilibrio entre exocitosis y endocitosis. Nuestros resultados muestran que, como consecuencia de esta alteración, las glucán sintasas integrales de la membrana plasmática (Bgs1, Bgs4 y Ags1) quedan atrapadas en la membrana, manteniendo una actividad constante, aberrante y localizada que conduce a la acumulación progresiva de β(1,3)-glucano y α(1,3)-glucano, y al engrosamiento ectópico e interno de la pared celular, especialmente en septos y polos de crecimiento. Este proceso está acompañado de un desacoplamiento entre la síntesis de la pared celular y la progresión del ciclo celular, dando lugar a una parada irreversible del ciclo en estados morfológicamente polarizados (fenotipos 1P y 2P de crecimiento por uno o dos polos, y distintos tipos T1, T2 y T3 de septación), cuya distribución depende de la fase del ciclo de la célula cuando entra en contacto con el compuesto. La TNM-A, por tanto, interrumpe la coordinación espacio-temporal entre la membrana plasmática, la pared celular y el ciclo celular, revelando un nivel fundamental de integración fisiológica. A nivel bioquímico, se observó un incremento global en el contenido de pared celular (desde un 25-30% en una célula normal llegando hasta hasta un 56% de la célula) y una alteración profunda de su composición, con un aumento marcado del β(1,3)-glucano, un menor aumento del α-glucano y una reducción de los componentes minoritarios (β(1,6)-glucano, y glicoproteínas). Los análisis genéticos demostraron que la toxicidad de la TNM-A no se debe a la sobreproducción de pared, sino a la disrupción del tráfico endocítico y de la homeostasis membrana-pared, donde la sobreacumulación del glucano constituye una respuesta compensatoria. En conjunto, la TNM-A se muestra como un antifúngico con un mecanismo híbrido y una diana dual (membrana y pared celular). Su acción contrasta con la de los polienos (como la anfotericina B), que destruyen la membrana, y con la de las equinocandinas, que inhiben directamente a la enzima β-glucán sintasa. La TNM-A actúa, en cambio, como un modulador funcional del microentorno lipídico, capaz de alterar la organización y el tráfico de proteínas de membrana sin comprometer la integridad estructural inmediata. Este trabajo establece a la TNM-A como un nuevo modelo de antifúngico, donde los productos naturales no solo sirven como antifúngicos, sino también como herramientas para explorar la dinámica de la membrana plasmática y su papel en la morfogénesis fúngica. Los resultados abren una nueva vía de estudio en la farmacología antifúngica, centrada en la manipulación de la estructura lipídica y la arquitectura de la membrana plasmática como ejes reguladores de la viabilidad y la morfología celular.Esta Tesis Doctoral se ha realizado gracias a la financiación concedida por el programa de ayudas para contratación predoctoral de personal investigador de la Junta de Castilla y León, cofinanciadas por el Fondo Social Europeo (Orden EDU/1100/2017) y por el programa de ayudas para contratos de iniciación a la investigación del programa "Escalera de Excelencia" de la Junta de Castilla y León (CLU-2017-03, cofinanciado por el P.O. FEDER de Castilla y León 14-20), así como gracias a la financiación concedida en los proyectos de investigación PGC2018-098924-B-I00 y PID2021-124971NBI00 del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICIU) y CSI150P20 de la Junta de Castilla y León.Ribas Elcorobarrutia, Juan CarlosGarcía Cortés, Juan Carlos202620262025info:eu-repo/semantics/doctoralThesishttp://hdl.handle.net/10366/170406reponame:GREDOS. Repositorio Institucional de la Universidad de Salamancainstname:Universidad de Salamanca (USAL)EspañolAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacionalhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:gredos.usal.es:10366/1704062026-06-07T06:28:51Z
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