Physiological and tumoral consequences of Aurora B deregulation in adult mammals

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 23-01-2015

Detalles Bibliográficos
Autor: González Loyola, Alejandra
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/666368
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/666368
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Palabra clave:Ciclo celular - Regulación - Tesis doctorales
Proteínas quinasas - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Physiological and tumoral consequences of Aurora B deregulation in adult mammalsGonzález Loyola, AlejandraCiclo celular - Regulación - Tesis doctoralesProteínas quinasas - Tesis doctoralesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 23-01-2015Aurora B (Aurkb), one of the three members of the mammalian Aurora kinase family, is the catalytic component of the Chromosomal Passenger Complex (CPC), an essential regulator of chromosome segregation in mitosis. Despite the numerous studies on Aurora B function in cells, the physiological effects of Aurora B deregulation in vivo are unknown. In this work we have analysed conditional genetic depletion and overexpression mouse models for Aurkb that allowed us to modulate Aurora B expression in murine tissues and cells. Aurora B is indispensable for cell proliferation except during the initial stages of embryonic development in which it is substituted by Aurora C (Aurkc). Its widespread elimination in adult tissues led to an ageing phenotype characterized by proliferative defects and aneuploidy. The observed mitotic arrest in tissues was a consequence of less regenerative capacity of adult stem cells. This was accompanied by a stress response characterized by the induction of p53 and p21Cip1. On the other hand, Aurkb is overexpressed in human tumours although whether this kinase may function as an oncogene in vivo is not established. Here, we take advantage of a new mouse model in which the expression of the endogenous Aurkb locus can be induced in vitro and in vivo. Overexpression of Aurora B in cultured cells induced defective chromosome segregation and aneuploidy. Long-term overexpression of Aurora B in vivo resulted in aneuploidy and the development of multiple spontaneous tumours in adult mice including high incidence of lymphomas. In line with previous reports linking Aurora B with p53 activity, overexpression of Aurora B resulted in reduced DNA damage response and decreased levels of the p53 target p21Cip1 in vitro and in vivo, in concordance with an inverse correlation between Aurora B and p21Cip1 expression in human leukaemias. Thus, overexpression of Aurora B may contribute to tumour formation not only by inducing chromosomal instability but also suppressing the function of the cell cycle inhibitor p21Cip1. In addition, overexpression of Aurora B in vivo resulted in the deposit of white adipose tissue (WAT) inside the Brown adipose tissue (BAT), liver steatosis and in adipose hyperplasia, which suggests a role for Aurora B outside mitosis. Finally, since Aurora C is the kinase that drives mitosis in early zygotes, we have analysed its role in stemness potential. Our data suggest that Aurora C is induced during the reprogramming process and that its upregulation results in enhanced number of stem cells colonies during reprogramming accompanied by deregulation of specific epigenetic marks. These data suggest specific functions for Aurora C in the pluripotent condition.La quinasa Aurora B (Aurkb), uno de los tres miembros de la familia de quinasas Aurora, es el componente catalítico del complejo pasajero de los cromosomas (CPC), un regulador esencial de la segregación cromosómica durante el proceso de mitosis. Aunque su función celular se ha estudiado en detalle, los efectos fisiológicos de su desregulación in vivo se desconocen. En este trabajo hemos analizado dos modelos animales para Aurora B, uno de elimación y otro de sobre-expresión que nos han permitido modular la expresión de Aurora B en células y tejidos de ratón. Aurora B es indispensable para una adecuada proliferación celular excepto durante las primeros estadíos del desarrollo embrionario en los que es sustituida por Aurora C. Su eliminación en tejidos adultos lleva a un fenotipo de envejecimiento prematuro, caracterizado por defectos en proliferación y aneuploidía. El arresto mitótico observado en los tejidos es consecuencia de una menor capacidad regenerativa de las células madre adultas. Además observamos una respuesta al estrés caracterizada por una inducción de p53 y p21Cip1. Por otra parte, Aurora B está sobre-expresada en tumores humanos aunque no está establecido si puede funcionar como un oncogen. Gracias a la generación de un nuevo modelo animal inducimos la expresión del gen endógeno de Aurora B in vitro e in vivo. La sobre-expresión de Aurora B en células induce defectos en la segregación cromosómica y aneuploidía y a largo plazo en ratones adultos provoca aneuploidia y múltiples tumores, predominantetmente linfomas. En consonancia con resultados anteriores que correlacionan Aurora B con la actividad de p53, la sobre-expresión de Aurora B provoca una menor respuesta al daño al DNA y una disminución en los niveles de la diana de p53, el inhibidor del ciclo celular p21Cip1, in vitro e in vivo. Datos que están en consonancia con la correlación inversa en cuanto a la expresión de Aurora B y p21Cip1 en leucemias humanas. Además los ratones que sobre-expresan Aurora B presentan tejido adiposo blanco en el tejido adiposo marrón, esteatosis en hígado e hiperplasia de adipocitos, lo que indica un posible papel de Aurora B fuera de mitosis. Finalmente, debido a que Aurora C es la quinasa encargada de dirigir la mitosis durante los primeros estadíos embrionarios decidimos analizar el papel de Aurora C en la generación de la condición pluripotente. Observamos su activación durante la reprogramación celular además de un aumento en la eficiencia de formación de colonias y desregulación de marcas epigenéticas cuando sobre-expresamos Aurora C, sugiriendo funciones específicas de esta quinasa en el mantenimiento del potencial pluripotente.Malumbres, MarcosDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)20152015-01-23doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/666368reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6663682026-06-23T12:46:27Z
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