Caracterização de miosina Va como um novo alvo de MITF com envolvimento em tumorigênese e invasão
Miosina Va (Mva) é um motor molecular dimérico com múltiplas funções intracelulares que converte a energia liberada pela hidrólise de ATP em força mecânica, ou movimento, ao longo dos filamentos de actina. Várias funções foram atribuídas a Miosina Va, tal como, por exemplo, transporte de melanossomo...
| Author: | |
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| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2011 |
| Country: | Brasil |
| Institution: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repository: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Language: | Portuguese |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-17042025-141756 |
| Online Access: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-17042025-141756/ |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Adesão celular Invasão Melanoma Misosina Va MITF Não informado. Tumorigênese |
| Summary: | Miosina Va (Mva) é um motor molecular dimérico com múltiplas funções intracelulares que converte a energia liberada pela hidrólise de ATP em força mecânica, ou movimento, ao longo dos filamentos de actina. Várias funções foram atribuídas a Miosina Va, tal como, por exemplo, transporte de melanossomos em melanócitos, transporte do receptor GLUT4 em células lipídicas e ancoramento de fatores pró-apoptoticos. Várias evidências sugerem um possível papel para a miosina Va no desenvolvimento tumoral. Foi demonstrado que a miosina Va exerce função na dinâmica de formação de adesões focais e fibras tensoras, além do fato de que miosina Va se liga à Bcl-xL em carcinoma de células β-pancreáticas e sugere seu envolvimento direto nos processos de invasão e metástase, por mecanismos não elucidados. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivo caracterizar o papel de miosina Va no melanoma humano, um tipo de câncer com baixa incidência, mas que apresenta alta taxa de letalidade e resistência a tratamentos convencionais. Inicialmente constatamos que linhagens de melanoma humano de fase de crescimento vertical e metastática apresentam elevada expressão de miosina Va quando comparado com melanócito primário. Foi possível observar que a inibição da expressão de miosina Va por shRNA entregue por lentivirus nas células de melanoma diminui consideravelmente a capacidade de adesão em fibronectina acompanhada por severas alterações morfológicas associadas a alterações nos filamentos de actina e retardo do espalhamento celular. Adicionalmente, documentamos uma considerável redução do potencial no crescimento independente de ancoragem (soft-ágar) e invasão em matrigel e de células agrupadas como esferóides em colágeno. Em seguida, constatamos que, em melanócitos primários e em linhagens de melanoma, a expressão de miosina Va é dependente do fator de transcrição MITF. Foi evidenciado que MITF liga-se no gene MYO5A em uma região contendo e-boxes localizada no intron I e que esta interação é capaz de ativar a transcrição do gene. Finalmente, sugerimos que a modulação de miosina Va por MITF pode influenciar o potencial adesivo de células de melanoma. Os resultados apresentados são suportados por relatos prévios disponíveis na literatura e sugerem um papel de destaque para miosina Va em melanomas. |
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