Síntese, caracterização estrutural e avaliação de potencial atividade antitumoral de novos derivados indol-tiazólicos
Os compostos heterocíclicos nitrogenados têm sido uma boa alternativa no planejamento racional de novas moléculas candidatas à fármaco. Suas diversas aplicabilidades justificam a utilização deles como substratos de diversas pesquisas. Alguns scaffolds como indol e tiazol tem alcançado posições de de...
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| Formato: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | Brasil |
| Recursos: | Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) |
| Repositorio: | Repositório Institucional da UFPE |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.ufpe.br:123456789/37629 |
| Acesso em linha: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37629 |
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Os compostos heterocíclicos nitrogenados têm sido uma boa alternativa no planejamento racional de novas moléculas candidatas à fármaco. Suas diversas aplicabilidades justificam a utilização deles como substratos de diversas pesquisas. Alguns scaffolds como indol e tiazol tem alcançado posições de destaque no campo da química medicinal pois exercem atividade antiprasitária, anti-infamatória, antibacteria na, antifúngica e uma potencial atividade antitumoral. Nesse trabalho foi proposta a síntese através da expansão molecular da tiossemicarbazida, seguida por restrição conformacional de uma tioss emicarbazona (contendo a porção indol) conduzindo para a formação do núcleo tiazol. Após obtenção satisfatória dos compostos dessa série (LqIT/CS), as estruturas das moléculas foram todas caracterizadas e comprovadas por RMN ¹H, RMN ¹³C e IV. As análises in sílico mostraram que sete dos oito compostos obedecem a regra de Lipinski, e que todos eles apresentaram bons resultados quanto aos parâmetros farmacocinéticos. Como o DNA é um alvo na terapia antineoplásica o potencial de interação entre ele e os compostos foi investigado e todos os derivados apresentaram valores de Kb compatíveis com moléculas intercaladoras variando entre 6,78 x 10⁵ e 3,07 x 10⁵ M⁻¹. Além disso, foi verificado também o potencial de interação com a BSA, mostrando que todos apresentam bons valores de interação, para o Kb compreendidos entre 1x10⁵ e 1,29x10⁴ M⁻¹, e valores de Ksv entre 12,65 x 10⁴ e 5,22 x 10⁴, essas análises de interação foram realizadas por meio de técnicas de absorção e fluorescência . Além disso foi verificada a viabilidade celular frente a linhagens de macrófagos J774, utilizando a técnica colorimétrica de MTT, onde 5 dos 8 compostos foram menos tóxicos que o controle positivo, Amsacrina (m-AMSA), utilizado na análise, além de ter sido investigado o potencial de combate às células de adenocarcinoma mamário (MCF-7), onde todos os compostos foram mais potentes que o controle m-AMSA, tendo um destaque maior os compostos LqIT/CS-04 (p-bromo), LqIT/CS-06 (p-fenil) e LqIT/CS-07 (p-trifluorometil). Esses dados mostram que os scaffolds indol e tiazol são promissores quando condensados em uma única molécula e que os substituintes utilizados contribuem para o desenvolvimento de novos potenciais fármacos com capacidade de aplicação em terapia antitumoral. |
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Após obtenção satisfatória dos compostos dessa série (LqIT/CS), as estruturas das moléculas foram todas caracterizadas e comprovadas por RMN ¹H, RMN ¹³C e IV. As análises in sílico mostraram que sete dos oito compostos obedecem a regra de Lipinski, e que todos eles apresentaram bons resultados quanto aos parâmetros farmacocinéticos. Como o DNA é um alvo na terapia antineoplásica o potencial de interação entre ele e os compostos foi investigado e todos os derivados apresentaram valores de Kb compatíveis com moléculas intercaladoras variando entre 6,78 x 10⁵ e 3,07 x 10⁵ M⁻¹. Além disso, foi verificado também o potencial de interação com a BSA, mostrando que todos apresentam bons valores de interação, para o Kb compreendidos entre 1x10⁵ e 1,29x10⁴ M⁻¹, e valores de Ksv entre 12,65 x 10⁴ e 5,22 x 10⁴, essas análises de interação foram realizadas por meio de técnicas de absorção e fluorescência . Além disso foi verificada a viabilidade celular frente a linhagens de macrófagos J774, utilizando a técnica colorimétrica de MTT, onde 5 dos 8 compostos foram menos tóxicos que o controle positivo, Amsacrina (m-AMSA), utilizado na análise, além de ter sido investigado o potencial de combate às células de adenocarcinoma mamário (MCF-7), onde todos os compostos foram mais potentes que o controle m-AMSA, tendo um destaque maior os compostos LqIT/CS-04 (p-bromo), LqIT/CS-06 (p-fenil) e LqIT/CS-07 (p-trifluorometil). Esses dados mostram que os scaffolds indol e tiazol são promissores quando condensados em uma única molécula e que os substituintes utilizados contribuem para o desenvolvimento de novos potenciais fármacos com capacidade de aplicação em terapia antitumoral.The heterocyclic nitrogen compounds have been a good alternative in rational drug design of new drug candidate molecules. Their diverse applicabilities justify the use of them as substrates for several researches. Some scaffolds such indole and thiazole have reached prominent positions in the field of medicinal chemistry, because they exert antiparasitary, anti-inflammatory, antibacterial, antifungal activity and a potential antitumoractivity. In this work, synthesis through the molecular expansion of thiosemicarbazide was proposed, followed by conformational restriction of a thiosemicarbazone (containing the indole portion) leading to the formation of the thiazole nucleus. After the compounds of this series (LqIT/CS) were satisfactory obtained, the molecule structures were all characterized and proven by NMR ¹H, NMR ¹³C and IR. The in silico analyses showed that seven of the eight compounds comply with the Lipinski rule, and that all of thme presented good results interms os pharmacokinetic parameters. As DNA is a target in the antineoplasic therapy, the interaction potential between DNA and compounds was investigated and all derivatives presented Kb values compatible with intercalating molecules ranging from 6.78x10⁵ to 3.07x10⁵ M⁻¹. In addition, the potential for interaction with BSA was also verified, showing that all presente good interaction values, for Kb between 1x10⁵ and 1.29x10⁴ M⁻¹, and Ksv values between 12.65x10⁴ and 5.22x10⁴, these interaction analyzes were performed using absorption and fluorescence techniques. In addition, cell viability was verified in relation to J774 macrophage lines, utilizing MTT colorimetric technique, where 5 of the 8 compounds were less toxic than the amsacrine positive control (m-AMSA) used in the analysis, besides the potential for combating breast adenocarcinoma cells (MCF-7), where all the compounds were more effective than the m-AMSA control, having a higher prominence the compounds LqIT/CS-04 (p-bromine), LqIT/CS-06 (p-phenyl) and LqIT/CS-07 (p-trifluoromethyl). These data show that indole scaffolds and thiazole are promising when condensed into a single molecule and that the substitutes used contribute to the development of potential new drugs with application capability in antitumor therapy.Universidade Federal de PernambucoUFPEBrasilPrograma de Pos Graduacao em Ciencias FarmaceuticasLIMA, Maria do Carmo Alves deALMEIDA, Sinara Mônica Vitalino dehttp://lattes.cnpq.br/1765127213066771http://lattes.cnpq.br/7568400311889864http://lattes.cnpq.br/05314524413364322020-08-13T15:30:18Z2020-08-13T15:30:18Z2020-01-07info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfSOARES, José Cleberson Santos. Síntese, caracterização estrutural e avaliação de potencial atividade antitumoral de novos derivados indol-tiazólicos. 2020. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2020.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37629ark:/64986/0013000006h53porAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPESOARES, José Cleberson Santos2020-08-14T05:11:44Zoai:repositorio.ufpe.br:123456789/37629Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpe.br/oai/requestattena@ufpe.bropendoar:22212020-08-14T05:11:44Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)false |
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