Avaliação antineoplásica de moléculas nitroaromáticas em modelos de neoplasias pancreáticas

O diagnóstico tardio, a resistência aos tratamentos quimioterápicos vigentes, bem como a relevância das regiões de hipóxia, torna a neoplasia pancreática altamente agressiva e letal. Assim, torna-se necessária a busca incessante por novas estratégias terapêuticas. Os derivados nitroaromáticos aprese...

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Detalhes bibliográficos
Autor: COSTA, Valécia de Cassia Mendonça da
Formato: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2023
País:Brasil
Recursos:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
Repositorio:Repositório Institucional da UFPE
Idioma:portugués
OAI Identifier:oai:repositorio.ufpe.br:123456789/56584
Acesso em linha:https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/56584
Access Level:acceso embargado
Palavra-chave:Tiofeno
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description O diagnóstico tardio, a resistência aos tratamentos quimioterápicos vigentes, bem como a relevância das regiões de hipóxia, torna a neoplasia pancreática altamente agressiva e letal. Assim, torna-se necessária a busca incessante por novas estratégias terapêuticas. Os derivados nitroaromáticos apresentam atividades antineoplásicas conhecidas e, unidos a outros grupos farmacofóricos como tiossemicarbazonas, tiofenos, tiazóis e isatinas, podem potencializar as atividades anticâncer. Diante do exposto, esta tese buscou avaliar a atividade antineoplásica in vitro de moléculas nitroaromáticas em linhagens neoplásicas pancreáticas. Inicialmente, verificou-se a citotoxicidade dos derivados em questão pelo método de MTT em PBMCs e linhagens neoplásicas pancreáticas. Os derivados promissores foram investigados em ensaios funcionais como formação de colônias, ciclo celular, proliferação celular, produção de espécies reativas de oxigênio, migração celular, análise tridimensional e apoptose, bem como mecanismos de ação utilizando RT-PCR e protein array. De acordo com os resultados, nos derivados nitroaromáticos tiossemicarbazonas, observou-se que, em PBMCs, os compostos PR- 16, PR-19, PR-20 e LAB-2E foram tóxicos. Nos ensaios subsequentes nas linhagens BxPC-3, MIA PaCa-2 e PANC-1, foram selecionados os derivados PR-12, PR-13 e PR-17. Desta classe de moléculas, o PR-17 destacou-se com IC50 de 8,9μM na linhagem MIA PaCa-2, promovendo diminuição de células nas fases G0-G1, acúmulo de células na fase S, redução de genes relacionados à autofagia e diversas quinases envolvidas na proliferação celular. Em relação aos resultados das moléculas nitroaromáticas isatina-tiazol, o LAB-2E apresentou toxicidade em PBMCs. Nas células neoplásicas pancreáticas, destacou-se o composto LAB-1E nas linhagens BxPC-3 e MIA PaCa-2 com IC50 de 1,22μM e 5,22μM, respectivamente. Este derivado, em ambas as linhagens, promoveu redução na proliferação celular, acúmulo de células nas fases S/G2/M, diminuição de clones, levou à morte celular por apoptose, elevou a atividade de caspases 3/7 e induziu a produção de espécies reativas de oxigênio. Além disso, ocasionou modificações morfológicas, aumento de genes relacionados com apoptose e autofagia e surgimento de pontos necróticos nos esferoides. Os derivados avaliados demonstraram ter atividade antineoplásica frente a linhagens de PDAC, podendo ser investigados como possíveis estratégias terapêuticas no futuro.
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Os derivados promissores foram investigados em ensaios funcionais como formação de colônias, ciclo celular, proliferação celular, produção de espécies reativas de oxigênio, migração celular, análise tridimensional e apoptose, bem como mecanismos de ação utilizando RT-PCR e protein array. De acordo com os resultados, nos derivados nitroaromáticos tiossemicarbazonas, observou-se que, em PBMCs, os compostos PR- 16, PR-19, PR-20 e LAB-2E foram tóxicos. Nos ensaios subsequentes nas linhagens BxPC-3, MIA PaCa-2 e PANC-1, foram selecionados os derivados PR-12, PR-13 e PR-17. Desta classe de moléculas, o PR-17 destacou-se com IC50 de 8,9μM na linhagem MIA PaCa-2, promovendo diminuição de células nas fases G0-G1, acúmulo de células na fase S, redução de genes relacionados à autofagia e diversas quinases envolvidas na proliferação celular. Em relação aos resultados das moléculas nitroaromáticas isatina-tiazol, o LAB-2E apresentou toxicidade em PBMCs. Nas células neoplásicas pancreáticas, destacou-se o composto LAB-1E nas linhagens BxPC-3 e MIA PaCa-2 com IC50 de 1,22μM e 5,22μM, respectivamente. Este derivado, em ambas as linhagens, promoveu redução na proliferação celular, acúmulo de células nas fases S/G2/M, diminuição de clones, levou à morte celular por apoptose, elevou a atividade de caspases 3/7 e induziu a produção de espécies reativas de oxigênio. Além disso, ocasionou modificações morfológicas, aumento de genes relacionados com apoptose e autofagia e surgimento de pontos necróticos nos esferoides. Os derivados avaliados demonstraram ter atividade antineoplásica frente a linhagens de PDAC, podendo ser investigados como possíveis estratégias terapêuticas no futuro.FACEPEThe late diagnosis, resistance to current chemotherapeutic treatments, and the significance of hypoxic regions make pancreatic neoplasia highly aggressive and lethal. Therefore, the relentless pursuit of new therapeutic strategies is necessary. Nitroaromatic derivatives exhibit known antineoplastic activities, and when combined with other pharmacophoric groups such as thiosemicarbazones, thiophenes, thiazoles, and isatins, they can enhance anticancer activities. In light of this, this thesis aimed to evaluate the in vitro antineoplastic activity of nitroaromatic molecules in pancreatic cancer cell lines. Initially, the cytotoxicity of the derivatives was assessed using the MTT method in PBMCs and pancreatic cancer cell lines. Promising derivatives were investigated in functional assays such as colony formation, cell cycle, cell proliferation, reactive oxygen species production, cell migration, three-dimensional analysis, and apoptosis, as well as mechanisms of action using RT-PCR and protein array. According to the results, for the nitroaromatic thiosemicarbazone derivatives, it was observed that compounds PR-16, PR-19, PR-20, and LAB-2E were toxic to PBMCs. In subsequent assays in the BxPC-3, MIA PaCa-2, and PANC-1 cell lines, the derivatives PR-12, PR-13, and PR-17 were selected. Among this class of molecules, PR-17 stood out with an IC50 of 8.9μM in the MIA PaCa-2 cell line, promoting a decrease in cells in the G0-G1 phases, accumulation of cells in the S phase, reduction of genes related to autophagy, and various kinases involved in cell proliferation. Regarding the results of the nitroaromatic isatin-thiazole molecules, LAB-2E showed toxicity in PBMCs. In pancreatic cancer cells, the compound LAB-1E stood out in the BxPC-3 and MIA PaCa-2 cell lines with IC50 values of 1.22μM and 5.22μM, respectively. This derivative, in both cell lines, promoted a reduction in cell proliferation, accumulation of cells in the S/G2/M phases, a decrease in clones, induced cell death by apoptosis, elevated caspase 3/7 activity, and induced the production of reactive oxygen species. Additionally, it caused morphological changes, increased genes related to apoptosis and autophagy, and the appearance of necrotic points in spheroids. The evaluated derivatives demonstrated antineoplastic activity against PDAC cell lines and could be investigated as potential therapeutic strategies in the future.Universidade Federal de PernambucoUFPEBrasilPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaRÊGO, Moacyr Jesus Barreto de MeloCHAMMAS, RogerALBUQUERQUE, Amanda Pinheiro de Barroshttp://lattes.cnpq.br/8587288704480001http://lattes.cnpq.br/7233767393471644http://lattes.cnpq.br/6888998874990744http://lattes.cnpq.br/80440927102990582024-07-09T12:28:02Z2024-07-09T12:28:02Z2023-09-26info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCOSTA, Valécia de Cassia Mendonça da. Avaliação antineoplásica de moléculas nitroaromáticas em modelos de neoplasias pancreáticas. 2023. Tese (Doutorado em Inovação Terapêutica) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2023.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/56584ark:/64986/0013000028nbpporAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECOSTA, Valécia de Cassia Mendonça da2024-07-10T05:26:33Zoai:repositorio.ufpe.br:123456789/56584Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpe.br/oai/requestattena@ufpe.bropendoar:22212024-07-10T05:26:33Repositório Institucional da UFPE - Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)false
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