Síntese e avaliação de metoxichalconas como agentes antidermatofíticos
As chalconas são substâncias de plantas que apresentam inúmeras bioatividades, dentre elas atividade antifúngica, sendo de síntese concisa. Estudos realizados por este grupo de pesquisa demonstraram a ação da 2´,4´-dimetoxichalcona (JA-0) contra espécies de Candida, exibindo Concentração Inibitória...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Status: | Published version |
| Publication Date: | 2022 |
| Country: | Brasil |
| Institution: | Universidade Estadual Paulista (UNESP) |
| Repository: | Repositório Institucional da UNESP |
| Language: | Portuguese |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.unesp.br:11449/237244 |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/11449/237244 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Micoses superficiais Chalconas Metoxichalconas Dermatófitos Superficial mycoses Chalcones Methoxyhalcones Dermatophytes |
| Summary: | As chalconas são substâncias de plantas que apresentam inúmeras bioatividades, dentre elas atividade antifúngica, sendo de síntese concisa. Estudos realizados por este grupo de pesquisa demonstraram a ação da 2´,4´-dimetoxichalcona (JA-0) contra espécies de Candida, exibindo Concentração Inibitória Mínima (CIM) entre 15,6 µg/mL e 61,2 µg/mL. Com o objetivo de otimizar a atividade antifúngica dessas dimetoxichalconas, foi proposta uma série de análogos de JA-0 com modificações no anel B, por meio de substituintes eletrodoadores e eletroatratores. A síntese desses análogos, foi realizada por meio da reação aldólica de Claisen-Schmidt. A avaliação antidermatofítica foi realizada contra Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis e Epidermophyton floccosum incluindo cepas de referência da American Type Culture Collection (ATCC) e isolados oriundos de micoses superficiais. A partir dos valores da CIM, foram selecionados os três compostos mais ativos para avaliação da sua combinação com diferentes fármacos antifúngicos, a avaliação do tempo de morte e a avaliação da toxicidade contra queratinócitos humanos e larvas de Galleria mellonella. Foram obtidos trinta e um compostos com rendimentos globais entre 15 e 96%, e pureza entre 90 e 98%. Cinco substâncias são inéditas na literatura, JA-2F, JA-3Br, JA-3OMe, JA-2OH3F e JA-4-terc. Os ensaios de susceptibilidade fúngica in vitro indicaram os valores de CIM e da Concentração Fungicida Mínima (CFM). Os análogos mais ativos contra os dermatófitos exibiram valores de CIM entre 0,9 µg/mL e 31,2 µg/mL. Os compostos JA-0 e JA-2F apresentaram atividade antidermatofítica mais pronunciada sendo selecionadas para estudos mais aprofundados. O composto JA-4OMe, é um fármaco chalcônico já em comercialização, nos motivando a continuar com sua avaliação contra os dermatófitos. Os compostos JA-0, JA-2F JA-4OMe provocaram danos a membrana plasmática e na parede celular da célula fúngica, o que pode ser sugestivo para um mecanismo de ação. Ao combinar os análogos metoxilados com os antifúngicos anfotericina B, caspofungina, fluconazol, terbinafina e voriconazol, esses evidenciaram efeito sinérgico em combinação com a maior parte dos fármacos testados. Quanto a toxicidade contra G. mellonella, os três análogos não apresentaram toxicidade a 500 µg/mL. Os resultados obtidos indicam uma potencialidade das metoxichalconas para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos, demonstrando potencial aplicabilidade para o tratamento de dermatofitoses. |
|---|