Síntese de derivados do ácido quínico como potenciais inibidores de trans-sialidase de T. cruzi e avaliação de atividade tripanocida
trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) é uma glicosiltransferase que desempenha papel fundamental na patogênese da doença de Chagas - uma infecção parasitária que afeta muitas pessoas na América do Sul e Central e cerca de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar dos esforços de órgãos...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | Brasil |
| Recursos: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-25082023-083934 |
| Acesso em linha: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-25082023-083934/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Ácido quínico Análagos de ácido siálico Chagas disease Click chemistry Doença de Chagas Quinic acid Sialic acid analogues Trans-sialidase |
| Resumo: | trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) é uma glicosiltransferase que desempenha papel fundamental na patogênese da doença de Chagas - uma infecção parasitária que afeta muitas pessoas na América do Sul e Central e cerca de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar dos esforços de órgãos internacionais para o desenvolvimento de uma estratégia inovadora contra esta doença, nenhum novo fármaco atendeu os requisitos para uso clínico. Este estudo envolve a síntese de inibidores de TcTS mais potentes, que mimetizam parcialmente ácido siálico, substrato doador natural de TcTS. A síntese foi iniciada a partir do precursor ácido quínico (AQ), um produto natural que preserva características estruturais de ácido siálico, como grupos hidroxila e um ácido carboxílico, ligado ao anel ciclohexanol. Os novos derivados de AQ foram sintetizados contendo uma cadeia lateral triazólica. Com base em estudos in sílico, o tamanho e as propriedades eletrônicas dessas cadeias laterais foram otimizados para interação com TcTs. Primeiramente, foram sintetizados os precursores azido 12 e 18. Os quatorze novos derivados triazólicos foram obtidos a partir da reação de cicloadição azida-alcino 1,3-dipolar (CuAAC) catalisada por Cu(I) utilizando uma biblioteca de alcinos para obtenção dos derivados benzílicos (22, 23), para-metoxilados (24, 25), para-nitro (26, 27), alcool (28, 29), piridina (30, 31), tolueno (32, 33) e O-benzilados (34, 35). Também foi sintetizado um novo alcino que atuou como linker especifico (36) na obtenção de dois derivados dimerizados (37, 38). A última etapa para todos os derivados foi a reação de desesterificação para otenção dos correspondentes ácidos carboxílicos, sendo possível obter os derivados de benzila (39), metoxila (40, 41), nitro (42), álcool (43), e tolueno (44). Os derivados triazólicos benzílicos 23 e 39 foram submetidos aos ensaios enzimáticos com a enzima TcTS, e apresentaram inibição em concentração 1mM de aproximadamente 60%, o que confirmou que estes compostos e seus respectivos análogos podem atuar como potenciais inibidores de TcTS. |
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